Το Φεβρουάριο του 323 π.Χ. ο Αλέξανδρος επέστρεψε στη Βαβυλώνα και άρχισε να προετοιμάζει νέα εκστρατεία. Το Μάιο ανακοίνωσε στο στρατό του ότι ο νεκρός του φίλος, ο Ηφαιστίων, θα τιμάται ως ημίθεος. Με αφορμή το γεγονός αυτό, οργανώθηκαν γιορτές, κατά τις οποίες ο Αλέξανδρος κατανάλωσε μεγάλη ποσότητα κρασιού. Μετά το τέλος των εορτών και ενώ ο στρατός ήταν έτοιμος να ξεκινήσει για την Αραβία, ο Αλέξανδρος παρουσίασε υψηλό πυρετό και στις 11 Ιουνίου, σε ηλικία μόλις 32 ετών, πέθανε. Οι ακριβείς συνθήκες του θανάτου του αποτελούν ακόμα και σήμερα αντικείμενο της επιστημονικής έρευνας.