Κύριο μέλημα της πολιτικής του στη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου ήταν η σύναψη ειρήνης με τη Σπάρτη με τους ευνοϊκότερους όμως όρους για την Αθήνα. Ήταν ο κυριότερος εκφραστής της ειρήνης του 421 π.Χ., που κλείνει την πρώτη περίοδο του Πελοποννησιακού πολέμου, και φέρει το όνομά του ως "ειρήνη του Νικία". Αντιτάχθηκε στα μεγαλεπίβολα σχέδια του Αλκιβιάδη για την αποστολή εκστρατευτικού σώματος στη Σικελία και παρά τις αντιρρήσεις του, εκλέχτηκε μαζί με τον Αλκιβιάδη και το Λάμαχο στρατηγός της εκστρατείας. Η μετριοπαθής και ελάχιστα αποφασιστική στρατιωτική τακτική του συνέβαλε σε σημαντικό βαθμό στην αποτυχημένη έκβαση της εκστρατείας μετά την ανάκληση του Αλκιβιάδη στην Αθήνα, το θάνατο του Λάμαχου και την άφιξη στη Σικελία του σπαρτιάτη Γύλιππου (415-3 π.Χ.). Ο Θουκυδίδης, μολονότι σε ορισμένα σημεία υποστηρίζει την πολιτική του Νικία και εξαίρει την αφοσίωσή του στην πόλη, αποδίδει ωστόσο σε μεγάλο βαθμό την αθηναϊκή καταστροφή στην ανεπάρκεια της στρατιωτικής του ηγεσίας.